L'Infarctus du myocarde aigu et les besoins médicaux non satisfaits

Un infarctus du myocarde aigu (IMA), également appelé « crise cardiaque », est la destruction d’une zone plus ou moins étendue du muscle cardiaque. Il est le plus souvent la conséquence de l’obstruction d’une artère coronaire par formation de plaques d’athérome liées à l’accumulation progressive de cholestérol (graisse) sur ses parois. L’IMA survient lorsqu’une plaque athéromateuse se détache, se déplace et se retrouve piégée dans une artère coronaire. Un caillot de sang se forme autour de la plaque et interrompt l’apport sanguin, privant d’oxygène la zone cardiaque en aval de l’obstruction, qui va alors se nécroser et mourir.

 

 

Epidémiologie et besoins médicaux non satisfaits

En France, en moyenne, 80 000 personnes sont victimes d’une crise cardiaque chaque année, dont environ 12 000 vont mourir rapidement:

  • Une personne sur 10 meurt dans l’heure qui suit.
  • Le taux de mortalité est ensuite de 15% la première année. Néanmoins, ce taux baisse progressivement depuis plusieurs années du fait de la rapidité et la qualité d’intervention des équipes de secours (à condition qu’elles soient appelées rapidement), des progrès de la thérapeutique d’urgence, et de la disponibilité et de l’efficacité croissante des unités de cardiologie interventionnelle.

Cependant, en cas d’infarctus massif (environ 30% des cas), dont la sévérité dépend aussi de sa localisation, une insuffisance cardiaque chronique va s’installer et progressivement et irrémédiablement s’aggraver au fil des ans, entrainant la mort de 50% de ces patients dans les 5 ans suivant l’IMA en dépit des thérapeutiques conventionnelles disponibles, qui sont essentiellement symptomatiques.

L’insuffisance cardiaque post-infarctus représente donc un besoin médical crucial non satisfait jusqu’à ce jour.

La médecine régénératrice émerge alors comme une révolution médicale pouvant apporter une solution préventive à l’insuffisance cardiaque post-infarctus en régénérant anatomiquement et fonctionnellement la zone cardiaque lésée.

La médecine régénératrice : Régénérer et guérir un cœur lésé

Références

1. – Hénon P; (2020). Key success factors for regenerative medicine in acquired heart diseases. Stem Cell Reviews and Reports, 16 (3): 441-458
2. Quyyumi, A. A., et al. (2017). PreSERVE AMI. Circulation Research, 120, 324-331.
3. Schächinger, V., et al. (2006). REPAIR-AMI. The New England Journal of Medicine, 355, 1210-1221
4. Mitsutake, Y., et al. (2017). Improvement of local ceel delivery using helix transendocardial delivery catheter in a porcine heart. International Heart Journal, 58, 1-645

L’efficacité de la thérapie de CellProthera s’inscrit dans la médecine régénératrice cardiaque, qui dépend de 4 facteurs critiques de succès.

  • L’utilisation de cellules souches CD34+, qui ont montré leur supériorité « régénératrice » par rapport à d’autres types cellulaires 
  • L’injection de doses élevées de cellules CD34+ pour compenser au mieux la perte post-IMA de milliards de cellules cardiaques
  • La voie d’injection intra myocardique directe via un cathéter approprié
  • L’indication d’ischémie myocardique aiguë ou subaiguë (injection des cellules entre 4 et 6 semaines suivant l’IMA)

Ces quatre points apparaissent comme les facteurs clés permettant d’éviter une insuffisance cardiaque secondaire, très difficile à traiter efficacement et associée à un mauvais pronostic à court/moyen terme.

Jusqu’à présent, aucun des essais cliniques rapportés n’a associé ces 4 facteurs clés.

C’est l’objectif de l’essai en cours EXCELLENT (EUDRACT 2014-001476-63) utilisant des cellules souches sanguines CD34+ de chaque patient. Ces cellules autologues sont multipliées in vitro par le dispositif automatisé StemXpand® et les kits de production StemPack® que CellProthera a développés. Le MTI ainsi obtenu est injecté par voie trans-endocardique par le cathéter Helix™ entre la quatrième et la sixième semaine post-IMA.

CellProthera est la seule société à conjuguer les 4 facteurs.

Preuve de concept

Le potentiel de notre thérapie par cellules souches CD34+

Nous avions démontré, grâce à une étude clinique pilote ouverte, non randomisée, que l’administration intracardiaque directe de grandes quantités de cellules CD34+ autologues chez des patients ayant subi un IMA entrainait une amélioration très nette et soutenue de la fonction cardiaque1. Chez un sujet sain, la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) est supérieure à 70%. Les patients inclus dans l’étude avaient une FEVG inférieure à 35 %, ce qui indiquait clairement l’existence d’une insuffisance cardiaque grave. Trois patients étaient même programmés pour recevoir une transplantation cardiaque dans les meilleurs délais. Chez tous les patients, sauf un, les valeurs de la FEVG ont augmenté avec le temps, associées à la démonstration par PetScan de la régénération et de la revascularisation de la structure myocardique et à l’amélioration très nette de la fonction cardiaque. La plupart des patients traités sont toujours en vie avec un recul moyen de 16 ans et mènent une vie quasi-normale – y compris les trois patients initialement en attente d’une transplantation cardiaque (ne l’ayant pas reçue à ce jour). Ils ont même bénéficié d’un avantage supplémentaire : le fait de ne pas avoir à subir de traitement immunosuppresseur puisque le greffon cellulaire a été préparé à partir de leurs propres cellules.

Ainsi, en utilisant des cellules souches provenant du propre corps du patient (cellules souches autologues), cette nouvelle approche thérapeutique évite tous les défis auxquels sont actuellement confrontés les autres types de thérapies cellulaires, le risque de rejet du greffon nécessitant la prise de traitements immunosuppresseurs à vie, et le risque de survenue de tumeurs secondaires, notamment, en cas d’utilisations de cellules provenant d’autres sources. Ce traitement, réalisé en une seule fois (procédure unique) n’induisant pas de rejet, représente une solution innovante par rapport aux traitements existants à ce jour pour la prise en charge des patients ayant subi un IMA.

Références

Pasquet et al. 2009 :

Long-term benefit of intracardiac delivery of autologous granulocyte–colony-stimulating factor-mobilized blood CD34 + cells containing cardiac progenitors on regional heart structure and function after myocardial infarct.

AMI before stem cells grafting

6 MOIS après greffe cellulaire

Cette technique d’imagerie utilisant des produits marqués par radio-isotopes, comme le glucose et l’ammonium, permet de quantifier la réparation structurelle (régénération du tissu myocardique) et également la revascularisation du myocarde après une greffe cellulaire.

Essai clinique en cours phase I / IIb

Le but principal de l’essai clinique de phase I / IIb multicentrique EXCELLENT (Expanded Cell Endocardiac Transplantation, identifiant  ClinicalTrials.gov : NCT02669810), est d’évaluer la sécurité et l’efficacité de cellules souches CD34 + autologues multipliées in vitro par notre automate StemXpand®, ProtheraCytes®, et injectées à des patients souffrant d’un IMA. Les ProtheraCytes® ont les mêmes propriétés que les cellules CD34+ natives (Saucourt et al. 2019, Hénon et al. 2022)
Prévu pour 44 patients ayant présenté un IMA récent avec une FEVG < 50%, l’essai clinique est actuellement en cours en France et au Royaume-Uni.

Les ProtheraCytes® ont la capacité :

  • de régénérer un cœur lésé après IMA
  • d’améliorer la contractilité et la relaxation ventriculaires, la FEVG, le débit cardiaque et le volume systolique chez des modèles animaux
  • de réduire la surface ischémique et d’augmenter l’épaisseur de la paroi du ventricule lésé (Saucourt et al. 2019).

Le parcours du patient

Lorsqu’un patient présentant un IMA est admis dans un service de cardiologie, il est pris en charge par l’équipe médicale. Si le patient répond aux critères d’inclusion dans l’essai clinique, le médecin investigateur déterminera s’il est apte à participer à l’étude en vérifiant, entre autres, les antécédents médicaux du patient, son état de santé actuel, etc.

Si le patient accepte de participer à l’étude, il signe un formulaire de consentement éclairé et est engagé dans le processus de randomisation qui l’affectera :

  • soit dans le bras « Verum » dans lequel il recevra par injection intramyocardique le traitement de l’étude (ProtheraCytes®) après  bilan initial clinique, biologique et d’imagerie médicale (échocardiographie, IRM, et éventuellement SpectScan), qui sera renouvelé à 1, 3, et 6 mois suivant l’injection.
  • soit dans le bras « Traitement standard », dans lequel il ne reçoit que les soins standards couramment pratiqués pour traiter l’affection mais avec le même programme de suivi à 1, 3 et 6 mois que dans le bras Verum.
  •  Dans le cas où le patient est randomisé dans le bras Verum, il va bénéficier du traitement de l’étude, qui se déroule en plusieurs étapes :

1. Mobilisation des cellules souches CD34+ 

Phase de mobilisation de grandes quantités de cellules CD34+ de la moelle osseuse vers le sang.

2. Prélèvement du sang enrichi en cellules souches

Au 6e jour de la phase de mobilisation un prélèvement sanguin d’environ 200 ml est effectué.

3. Expansion cellulaire

Le sang prélevé est transmis au centre de thérapie cellulaire pour être traité pendant 9 jours dans notre automate de culture cellulaire StemXpand® (assorti du kit de production à usage unique StemPack®). Ce procédé permet une expansion des cellules souches CD34+ purifiées alors labellisées ProtheraCytes®. Pendant cette phase le patient reste généralement à domicile.

4. Injection des ProtheraCytes®

Les ProtheraCytes® sont ensuite injectés dans (ou autour de) la zone cardiaque infarcie à l’aide d’un cathéter spécifique Helix™ introduit dans l’artère fémorale et remonté jusqu’au ventricule gauche du cœur par le cardiologue interventionnel. La procédure d’injection ne nécessite pas d’anesthésie générale et dure environ une heure ; elle est généralement pratiquée le matin et le patient est gardé sous surveillance jusqu’au lendemain matin. Il sort de l’hôpital après l’échocardiographie de contrôle.

Suivi de tous les patients inclus dans l’essai

Des visites de contrôle sont prévues à 1, 3 et 6 mois pour chaque patient de l’essai clinique, quelque soit son bras de randomisation initial. Ces visites ont lieu dans l’hôpital où le patient a été traité.

Bénéfices potentiels

L’injection intra-cardiaque du greffon de ProtheraCytes® devrait :

  • améliorer durablement la fonction cardiaque et donc la qualité et l’espérance de vie du patient
  • éviter un traitement médicamenteux lourd lié à l’insuffisance cardiaque
  • représenter dans certain cas une alternative efficace de substitution à la transplantation cardiaque
  • diminuer la mortalité liée aux infarctus du myocarde sévères
  • éliminer le risque de rejet du greffon car injection des propres cellules souches du patient

Cette thérapie qui nécessite une seule et unique injection intracardiaque du greffon est une procédure mini-invasive réalisée par voie vasculaire qui pourrait être à terme en ambulatoire. 

Elle :

  • réduit significativement les coûts de prise en charge des patients insuffisants cardiaques post ischémique
  • est un processus éthique car le patient est son propre médicament
  • réduit les coûts liés au traitement médicamenteux lié à l’insuffisance cardiaque
  • réduit les coûts inhérents aux :
    – traitements existants (chirurgical, transplantation…)
    – hospitalisations multiples